守得云开见月明：抗磷脂综合征的前世今生
守得云开见月明：抗磷脂综合征的前世今生
随着研究的不断拓展与深入，临床医师对抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）的认识和诊治理念已发生显著改变，2006年悉尼修订的APS分类标准已远不足以满足临床需求。在美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟即将共同发布新的APS分类标准之际，回顾APS发展演变，复习对其临床特征认知及诊治理念变迁的历程，展望未来研究发展方向，旨在提高临床医生对APS的认识与理解，从而实现早期识别、早期诊断、及时干预，最终改善患者预后。
一、APS的溯源
早在1906年，Wassennan发明补体血清结合试验用于测定梅毒螺旋体感染后的血清反应素，即非特异性类脂质反应素，被称为抗心磷脂抗体（aCL）。第二次世界大战期间，由于梅毒肆虐整个欧洲，应用华氏补体结合试验筛查梅毒已成为临床诊疗常规。1947年，Lubinski在检测梅毒过程中发现，包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的多种疾病均可出现梅毒血清学假阳性［1］。有研究估计SLE患者梅毒血清学假阳性率可高达20%，因此将其纳入了1982年美国风湿病学会提出的SLE分类标准。
1952年，美国临床研究学会第44届年会上，Conley和Hartmann［2］报告了2例存在明显凝血功能异常的SLE患者，其凝血时间检测显著延长，且输注血浆不能纠正；该2例患者还有一个共同的特征，即梅毒血清学检测假阳性。尽管作者并未能成功地将此抗凝物质从血浆中分离出来，但推测患者外周血中存在抗凝物质，因此命名为狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）。随后发现，尽管LAC阳性患者的部分凝血活酶时间延长，但临床出血事件并不常见，反而与血栓事件、血小板减少症及复发性流产更相关。1965年，美国梅奥医学中心报告11例合并外周血管病变的SLE患者，临床主要表现包括雷诺现象、外周动脉闭塞、下肢溃疡、网状青斑和血栓性静脉炎等，其中4例LAC阳性。直至1983年，Hughes等分析60例SLE及部分其他结缔组织病患者的临床表现及自身抗体特征，其中31例LAC阳性，与LAC阴性者比，LAC阳性者更易出现血小板减少症（9/31比1/29）和血栓事件（18/31比3/29）［3］。同年，进一步规范aCL的检测方法，即放射免疫分析法测定，使得aCL的检测方法具有更好的一致性，由此明确证实aCL与LAC具有强相关性。同年，Hughes等［4］报道了一组特殊类型的SLE患者，临床主要表现为血栓事件、流产、脑血管事件，实验室检查提示LAC阳性，首次提出“APS”概念，为纪念此重要发现，APS又称为Hughes综合征。
1992年，Alarcon-Segovia等汇总分析了667例SLE患者中69例临床明确APS患者的临床特征，首次提出APS分类标准。并于1998年在日本札幌召开的第7届国际抗磷脂抗体大会上，由56位主要研究者共同审议通过APS分类标准［5］，该标准包括临床标准和实验室标准，二者需同时满足方能确诊。临床标准包括血栓事件和病理妊娠，实验室标准要求LAC阳性或aCL中、高滴度阳性，且间隔至少6周。2004年在悉尼召开的第11届国际抗磷脂抗体大会上，进一步修订了该分类标准［6］，延续了临床标准和实验室标准的框架，临床标准方面进一步明确临床事件的定义；实验室标准方面增加抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗体，并且为了减少假阳性的出现，要求两次抗体检测时间间隔延长为至少12周，并一直沿用至今。
随着APS病例的不断累积，对其临床表型认识的不断深入，多项研究均发现为数不少的APS患者抗核抗体阴性，且缺乏SLE的临床表现。1987年，Asherson［7］汇总分析了30例APS且不满足SLE分类标准的患者，在长达7年的随访期间，均未进展为SLE，因此提出“原发性APS”这一概念。这一类人群抗核抗体滴度均小于1∶160，抗双链DNA抗体、抗ENA抗体均为阴性，但可以出现抗人球蛋白抗体阳性、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症等表现。最早建立的多中心APS前瞻性临床队列研究，纳入114例APS患者，比较原发APS与SLE继发APS的临床特征，结果显示，两者的临床表现和实验室检查大致相似，仅在心脏瓣膜病变、自身免疫性溶血性贫血、补体减低、中性粒细胞减低等方面，SLE继发APS更易出现。该结论在此后进一步扩大样本的队列研究中多次得以证实。因此，在2004年悉尼修订APS分类标准时，摒弃了“原发”和“继发”的概念，更多强调APS的独立性，首次提出“SLE相关APS”的理念。
二、APS的特殊类型
1992年，Asherson报告10例危重APS患者，其具有两个共同特征：（1）短期内出现累及3个及以上的重要脏器损害表现，往往出现肾脏受累伴高血压，或神经系统表现；（2）有多处大/小血管栓塞的病理学证据。这些患者单纯接受抗凝治疗效果不佳，需联合大剂量糖皮质激素冲击、免疫抑制剂，及血浆置换等，可能的发病机制是抗磷脂抗体谱（aPLs）介导的短期内形成的血栓风暴及炎症风暴。尽管其发生率约为1.0%，但病死率高达50%~70%，因此称之为灾难性APS（CAPS）［8］。2016年，第14届抗磷脂抗体大会上修订CAPS的分类标准，即（1）患者存在3个及以上的器官受累证据；（2）aPLs相关临床症状同时或在1周内出现；（3）病理证实小血管内血栓形成；（4）aPLs持续阳性。自2000年起，欧洲建立全球多中心CAPS注册研究网络，截至2016年已累计注册500例CAPS患者，总结其临床特点发现，73%的患者肾脏受累，60%的患者合并肺部病变，56%的患者中枢神经系统受累，65%的患者存在明确诱因，感染最为常见。CAPS合并SLE患者预后更差。
2007年，Asherson［9］发现，约70%的CAPS患者并未出现大血管血栓事件，而组织病理表现是以血栓性微血管病变为主。同时亦发现，在血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、HELLP综合征、弥散性血管内凝血等多种以血栓性微血管病变为主要表现的危重症中，均有一定比例的aPLs阳性，因此提出“微血管病性APS”的新概念，其中最为经典的临床表现为APS相关肾脏病变。急性损害可表现为难以控制的高血压、肾功能急速下降和不同程度的血尿、蛋白尿。缓慢进展型损害主要表现为肾小球滤过率缓慢下降及高血压，大量蛋白尿通常不常见，典型的病理表现可以看见肾小球内皮细胞损伤，如内皮细胞增生、肿胀，毛细血管腔内出现破碎红细胞、纤维性或血小板性血栓，基底膜增厚，出现双轨征，毛细血管腔狭窄或闭塞，肾血管管腔内血栓或纤维素样坏死，管腔狭窄或闭塞，甚至形成“葱皮样”结构等。同时可能伴有肾小球基底膜重复增生，局灶节段性肾小球硬化，动脉内膜增生或急性肾小管坏死，提示APS相关肾损害的可能机制不仅限于高凝及血栓形成。微血管病性APS并不仅限于肾脏，亦包括心肌病变、中枢神经系统病变、肾上腺出血、弥漫肺泡出血及网状青斑等。由于对其认识不足，至今尚无明确的治疗策略。
三、重视aPLs相关非血栓性临床表现
最早认识APS时，研究者即已发现aPLs相关临床表现绝不仅仅限于分类标准中的血栓事件及病理妊娠，亦包括自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、心脏瓣膜损害、肾脏损害、中枢神经系统非卒中表现、网状青斑等。由于在1998年札幌APS分类标准和2006年悉尼修订APS分类标准时，均因缺乏足够多的循证医学证据而未能将这些临床表现纳入分类标准中，并由此产生了一个过渡性名词“标准外临床表现”。
APS的标准外临床表现不容忽视。首先，其并不少见，APS临床试验及国际合作联盟的一项探讨APS患者临床特征的回顾性研究结果显示，52%的aPLs持续阳性患者存在标准外临床表现；北京协和医院单中心前瞻性队列研究发现aPLs相关标准外表现可以独立于血栓事件、病理妊娠之外单独存在［10］。其次，标准外临床表现与血栓事件、病理妊娠风险、疾病预后存在密切关联，并具有额外的诊断价值。第三，多项关于aPLs相关标准外表现临床特征及预后研究均证实，合并标准外临床表现的APS患者预后显著变差［11］，单纯抗栓治疗可能无法改善预后，可能需要同时联合糖皮质激素及免疫抑制治疗。因此，对APS患者应详细询问病史及体格检查，评估有无标准外临床表现；对出现标准外临床表现的患者需积极筛查aPLs，警惕APS可能。
四、aPLs谱的持续拓展
aPLs是一组以磷脂和/或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称，是APS最具特征的实验室标志物，亦是APS患者血栓事件和病理妊娠的主要风险预测因素。其中LAC、aCL及抗β2GPⅠ抗体作为APS分类标准中的实验室指标，目前在临床上应用广泛。
随着新型生物标志物不断被研究发现，极大拓展了对aPLs的认识。许多新型aPLs已被证实可存在于APS患者中，且这些新型aPLs与患者血栓事件或病理妊娠等临床表现具有一定相关性，亦被称为“标准外aPLs”［12］。部分临床高度疑诊APS但LAC、aCL、抗β2GPⅠ抗体检测均阴性时，检测标准外aPLs有助于明确诊断。但其预测不同靶器官损害及病情复发方面仍无实质性进展，仍有待长期拓展研究及临床实践深入探讨并验证。
五、展望未来
近四十年的发展演变，临床对APS的认知有着翻天覆地的改变，犹如拨开层层迷雾，方见一轮明月一般。然而仍有许多未解之谜，如aPLs能否预测靶器官损害，APS的病情活动度指数和损伤指数如何区分。除了抗凝治疗外，何种状况下需要考虑联合糖皮质激素及免疫抑制剂，新型生物制剂包括利妥昔单抗、贝利尤单抗及补体通路阻断剂能否在APS诊治过程中占有一席之地，相信随着探索研究的进一步深入，临床医师最终会获得对APS的全面认知。
引用: 赵久良, 曾小峰. 守得云开见月明：抗磷脂综合征的前世今生 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(9) : 977-980.
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